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中晚期帕金森病的药物治疗

时间:2013-01-22 11:08来源:神经内科网 作者:admin 点击:


 

帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是一种常见于中老年的神经系统疾病,以静止性震颤、肌僵直和运动迟缓及姿势异常为临床特征。传统的观念认为其病理特征是中脑手旅艽?SNpc) –A9多巴胺能神经元的减少,饰谱刺逋繁湫裕贾履阅诙嘤氚桶飞窬葜始跎佟D壳叭衔篜D是一种在脑内形成LEWY体和LEWY神经突多系统突触蛋白病 Synucleinopathy)[1],始于延髓逐渐依次进展到桥脑、中脑、最后到间脑和皮层,损害边缘系统、内脏运动系统和感觉运动系统,累及许多室酝獾南低?如:中脑多巴胺神经元(被盖腹侧 A10区)、去甲肾上腺能(篮斑,A6区),5-HT能(dorsal rephe nucleus),胆碱能神经元(Meynert基底核)以及组织胺和神经肽系统。

到目前为止,还没有什么治疗可以使之痊愈,有效的治疗大多都是对症治疗。多数患者在早期症状轻微,但是患者一旦确诊,医生和患者都遇到是否需要药物治疗的难题。一方面,患者的症状轻微,药物治疗的副作用使治疗似乎有些得不偿失;另一方面,帕金森病是进展性疾病,不采取措施导致患者恐惧,加重患者的心理负担。因此,选择合适的治疗方案,对早期帕金森病患者的治疗,至关重要。

一、 人文关怀:

一旦被确诊为帕金森病,并得知该病不可治愈性以及其预后的情况,患者的心理通常会受到巨大的打击,往往会不知所措。因此,医生应该耐心地向患者及其家属讲解该病的基本知识、目前的治疗进展状况以及饮食、锻炼等基本知识,解除他们心中的疑虑。并向他们推荐相关的科普读物和相关的网站,有条件的单位还可以组织病友俱乐部,定期组织活动。对有抑郁倾向的患者,应及早进行心理干预,介绍心理专家对其进行心理疏导或者抗抑郁治疗。

二、 药物治疗

1、 药物治疗原则:

要决定何时开始治疗,尤其是在疾病的早期或者是仅仅有轻度功能损害的时候,往往很难决定。有研究表明:在最初看病后18月后,未治疗的帕金森病患者,其健康状况明显受损害[2]。有学者认为通过加强多巴胺活性作用来支持早期退化的多巴胺能系统的方法可以使基底神经节代偿性机制朝着正常方向发展并延迟非正常通路带来的进展性损害,也就是说早期干预治疗会带来长期益处[3]。因此,即使在没有功能损害或者轻微损害的早期患者,也应该选用合适的治疗。制定PD的治疗方案要受下列因素的制约,即年龄、病情的轻重、患者的经济能力、认知功能以及对药物的反应。

PD的药物治疗属于对症治疗,并且在其应用初期多数都有一些副作用,消化道的症状最常见,如恶心、呕吐等。所以每一种抗PD药物的应用要采取“滴定”的方法:即从小剂量开始,缓慢增加剂量,在可耐受的副作用的剂量范围内,达到最佳的疗效时便以该剂量维持治疗[4]。“最佳的疗效”应该根据患者的具体情况来制定的预期治疗目标。一般来讲,治疗目标分三个层次:①对年轻的、早期的PD患者的治疗目标是保持或恢复工作能力,即第一目标。这类患者按Hoehn — Yahr分期多处于I期和II期;②对中晚期PD患者的最低治疗目标是保持或恢复生活自理能力,即第二目标。这类患者按Hoehn — Yahr分期多处于III期;③对晚期PD患者的最低治疗目标是减轻痛苦,延长生命,即第三目标。这类患者按Hoehn — Yahr分期多处于IV期和V期。

2、PD的早期神经保护治疗

对新近诊断的早期PD病人,如果症状轻微,没有影响到功能,可以先不服药,加强功能锻炼。在可能的情况下,服用一些神经保护剂。虽然,目前没有明确的神经保护药物治疗PD,但氧化压力的假说仍然是PD病因的重要理论学说[5,6],抗氧化剂辅酶Q10是目前比较肯定的神经保护剂,研究表明每天用320mg-1200mg,可能延缓病情进展。

DATATOP研究发现B型单胺氧化酶抑制剂(MAO-BI), 可改善PD的症状,延缓左旋多巴的应用,并存在神经保护的潜在益处[7]。然而,随后的研究却发现它可能增加死亡率,但进一步的研究却没有重复上述结果。最近,对17个共计3525个患者的随机临床试验进行META分析得出结论:MAOBI可降低致残率、左旋多巴的用量、运动并发症的发生率,没有严重的副作用及死亡率增加[8]。Rasagiline是一种新型的选择性不可逆的MAO-B抑制剂,对早、晚期PD病人症状的改善均有疗效。TEMPO试验表明,Rasagiline有神经保护作用[9]。

因此,早期诊断的帕金森病患者,可以使用MAO-B抑制剂。

3、对症治疗:

对已影响到运动功能的病人则应予药物治疗,首先应确定患者有无认知功能的障碍,如有则直接选用左旋多巴;如无认知功能障碍,年龄则是应考虑的首要因素[10]。对小于65岁的患者,可以首先考虑非DA能药物:(1) 金刚烷胺:该药对多数的病人的主要症状均有改善作用,并且认为该药对预防异动症有一定作用,适用于早期或各期的患者。但它对震颤的作用稍差,疗效维持时间较短,约数月到1年以上。(2)抗胆碱制剂:常用的药物为安坦,该药对震颤效果较好, 因而较适合以震颤为主的早期PD患者。应用该药要注意患者的年龄和认知功能。通常对65岁以上或有认知功能损害的病人应避免使用。

如果经过上述处理,不能达到预期目标,或患者的病情影响功能,应考虑应用下列两类药物:

(1) 多巴胺(DA)受体激动剂:

尽管DA受体激动剂疗效不及左旋多巴,但由于该类药物能够推迟左旋多巴的应用和可能存在的神经保护作用,现多倾向于作为一线药物治疗年龄小于65岁的早期患者[11],尤其是对40岁以前发病的年轻病人。

多巴胺受体激动剂分为麦角类和非麦角类两大类型。前者,由于其麦角类的副作用,如协良行导致的心脏瓣膜的纤维化,目前已经不推荐使用。国内现有的DA受体激动剂有吡贝地尔(piribedil,泰舒达)、普拉克索(Pramipexole,森福罗),均属于非麦角类的激动剂。吡贝地尔可激动D2/D3 DA受体,泰舒达是其缓释剂,对震颤的效果较好,对僵直和运动迟缓也有一定的改善作用。可以用50mg,每日一次到三次[12]。缺点是消化道的副作用较重,少数患者不能耐受。普拉克索是新一代非麦角类选择性多巴胺D2/D3受体激动剂,可有效改善早期和晚期PD患者的运动症状,同时,并能有效延缓和减轻左旋多巴相关运动并发症的发生和程度[13]。普拉克索对多巴胺D3受体有很强的亲和力,因此它尚有抗抑郁和抗快乐感缺失的特性,缓解PD伴发的抑郁症状。在最初应用的时候,从0.125mg每日三次开始,一周后改为0.25mg,每日三次;第三周为0.5mg,每日三次。自大剂量可用到1.5mg~4.5mg/每天。由于在CALM-PD的研究中显示普拉克索有潜在的神经保护作用,因此,在早期帕金森病患者的治疗中具有一定的优势。该药最大的副作用是有睡眠袭击的危险,因此对服药者驾机动车有一定影响,必须向患者说明。另外一个可能的副作用是使患者出现病理性赌博。

目前国内还有一种麦角类的激动剂-溴隐停,因其副作用较大,目前用于PD的治疗较少。但个别患者对其也有良好的反应,可以试用。

(2) 复方左旋多巴制剂:

迄今为止,左旋多巴仍然是治疗帕金森病的金标准。然而,长期的左旋多巴治疗导致致残性的副作用,研究发现运动波动与病程和左旋多巴的用量明显相关。这导致人们怀疑左旋多巴的神经毒性作用。ELLDOPA研究采用大样本随机安慰剂实验[14],以一组未接受治疗的早期帕金森病患者为研究对象,发现以高中低三个剂量的左旋多巴治疗的PD患者,其UPDRS评分以剂量依赖模式优于安慰剂组。另外,还有一亚组患者以ß-CIT SPECT影像为黑质纹状体神经元的标志,发现在纹状体上的DAT结合位点的减少以剂量依赖模式降低,表明左旋多巴的确可能中止了疾病的进程,暗示具有神经保护作用。然而,治疗组的确也显示了运动并发症有剂量依赖的倾向。因此,虽然对左旋多巴是否具有神经毒性作用或者神经保护作用仍然不明确,那么采用剂量滴定至患者需要的方法是个不错的选择。

左旋多巴应从很低的剂量开始,如美多巴1/4片,一日三次,尔后逐渐“滴定”至有效。在早期,每日复方左旋多巴的剂量一般在300~450 mg之间即可。普通型的左旋多巴起效快速,并且比较便宜。控释片疗效持续时间长,因此对夜间的症状控制好。固定每天3次或者4次的给药比脉冲式给药好。

至于DA受体激动剂和左旋多巴制剂,先用哪种,要根据患者的情况综合考虑。对年龄相对较小,病情较轻的患者可以考虑用DA受体激动剂,反之考虑用左旋多巴制剂。如果单独用药效果不好,可以考虑联合用药,而不应一味增加某一药物的剂量。

对于年龄大于65岁或者症状严重、明显功能损害的患者可以直接选用左旋多巴制剂治疗,以后根据情况,考虑合并使用DA受体激动剂或其他药物。

 

 

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