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平衡卒中与出血风险:房颤患者的卒中预防

时间:2012-04-16 09:04来源:丁香园 作者:sunight 点击:

2011年,针对房颤患者的口服新型抗凝剂Xa抑制剂的临床试验取得了瞩目的成绩。有1个及以上卒中危险因素的患者可考虑使用口服抗凝剂。这些新型、固定剂量的药物被推荐使用而无需监测,那么临床医生须要学会平衡卒中与出血风险。

2011年见证了2种新型口服抗凝剂Xa抑制剂阿哌沙班与利伐沙班关键的三期临床试验,同时评价了其出血风险和血栓预防的临床净获益。新型口服抗凝剂是华法林的可替代药物,明显改变了心房颤动患者卒中预防的前景。直到现在,指南推荐的方法是根据危险因素将房颤患者分为低危、中危与高危组。尽管卒中的风险是持续存在的,那些被划为高危因素组的患者给予了使用不便(有潜在的风险)的药物--华法林。很多研究显示这种将患者分为低危、中危与高危组与华法林的临床使用没有相关性,类似CHADS2等进行危险评分来识别高危患者也不是最理想的。结果,指南推荐用新型的CHA2DS2-VASc评分来完善老的但是更简单的CHADS2评分标准。

实际上,重点是将精力放在那些房颤患者中真正的低危因素者,通过更多考虑是否有卒中的普遍危险因素,而不是排除这些危险因素,因为这些患者可能不需要抗栓治疗。同时,有一个以上卒中危险因素的患者应当进行有效的抗凝卒中预防,不管是应用有过多限制的华法林还是新型抗凝剂-口服的凝血酶抑制剂(如达比加群)或是Xa抑制剂(如阿哌沙班或利伐沙班)。新型的CHA2DS2-VASc评分在识别真正的低危因素患者中一直优于传统的CHADS2评分,在识别随后发生血栓栓塞的高危患者方面也可能优于CHADS2评分。

评价出血的风险已引起直接的重视。常见的出血危险因素(也包括一些潜在的可能危险因素,例如没有控制的血压和抗凝治疗患者随后应用阿司匹林)会影响一些临床决策,特别是在使用这种新型抗凝剂高剂量及低剂量的选择上。

在AVERROES试验中,调查者评估了有房颤并有一个及以上卒中危险因素的5599位患者,他们或者拒绝使用华法林或被认为不适合应用华法林。这个实验提前终止,因为使用阿哌沙班组与使用阿司匹林组相比有明显的优势,在终点事件卒中及系统性栓塞方面可降低55%(危险比 0.45, 95%可信区间0.32-0.62,P <0.001),但是在主要的出血事件或颅内出血方面没有明显差异(危险比1.13, 95% 可信区间 0.74-1.75, P = 0.57)。而且,使用阿哌沙班的患者很少停药,这说明这种药物比阿司匹林更能耐受。直到现在,那些拒绝或不适用华法林的患者给予阿司匹林治疗,因此这个试验必然改变临床决策,特别是考虑到阿司匹林对房颤患者的益处和安全方面作用微弱。

在ARISTOTLE临床试验中,调查者随机分配了18201位房颤患者接受华法林或阿哌沙班治疗,阿哌沙班组降低了21%的主要终点事件卒中和系统性栓塞(HR 0.79, 95% CI 0.66-0.95, 非劣势检验P <0.001,优势检验 P = 0.01),降低31%的出血风险(HR 0.69, 95% CI 0.60-0.80,P <0.001),降低11%的死亡率(HR 0.89, 95% CI 0.80-0.99, P = 0.047)。阿哌沙班组与华法林组相比,在主要终点事件方面降低出血性卒中(HR 0.51, 95% CI0.35-0.75, P <0.001),在缺血性卒中方面没有明显差异(HR 0.92, 95% CI 0.74-1.13,P = 0.42)。

另一种口服直接Xa抑制剂利伐沙班,在ROCKET-AF试验中与华法林对比。与AVERROES与ARISTOTLE临床试验(平均CHADS2都为2.1分)相比,该试验招募高危患者(平均CHADS2评分为3.5分,共14264位患者)。同样,55%的ROCKET-AF试验患者为二级预防队列(AVERROES试验为14%,ARISTOTLE试验为20%)。利伐沙班在主要终点事件卒中和系统性栓塞方面明显不劣于华法林(HR 0.79, 95% CI 0.66-0.96,非劣势检验 P <0.001)。在更传统保守的意向性治疗分析方面,利伐沙班没有取得优势(HR 0.88, 95% CI 0.74-1.03,非劣势检验P <0.001,优势检验 P = 0.12),尽管有针对治疗的草案分析报道利伐沙班的优势性(HR 0.79, 95% CI 0.65-0.95, P = 0.02)。在主要的安全终点事件,主要和非主要的临床相关出血方面,没有明显不同(HR 1.03, 95% CI 0.96-1.11, P = 0.44),尽管出血性卒中,颅内出血和婴儿出血事件,利伐沙班组低于华法林组。

直到新型口服抗凝剂的出现,房颤患者接受口服抗凝治疗使用华法林,华法林负责抗凝药物的监测及剂量的调整,但其本质上并非为心血管专门药物。现在,临床医师需要对这些新型抗凝剂的剂量做决策,在这些新型直接凝血酶抑制剂中,只有达比加群被批准应用于房颤患者的卒中预防,规定剂量为110mg或150mg每天两次(在美国严重肾衰患者75mg每天两次)。除了年龄标准(大于80岁)和伴随的药物治疗(如异搏定),达比加群的剂量可基于出血的风险制定。为了帮临床医师决策,一个简单的出血风险评估(首字母缩写为HAS-BLED 评分)已在欧洲和加拿大指南中被推荐。不同的HAS-BLED评分的有效性在2011年发布。

在一个庞大的、现今的房颤患者抗凝群体中,在所有的出血风险评估中HAS-BLED评分表现最好(不管是通过c统计还是净再分类改善和综合区别改善的评估),随着HAS-BLED积分的增加,主要出血逐步增加。多变量分析显示现阶段应用阿司匹林(HR 2.10)、肾损害(HR 1.98)、年龄大于等于75岁(HR 1.63)、糖尿病(HR 1.47)和心衰或左心室功能障碍(HR 1.32)是出血的明显预测指标。

这对在每天的临床实践中需要平衡卒中与出血的风险的临床医生来说意味着什么呢?在丹麦一项全国性大规模的队列研究(病例数为132372人)中,Olesen及其同事综合分析卒中风险(通过CHADS2和CHA2DS2-VASc评估)和出血风险(通过HAS-BLED评估),计算缺血性卒中预防的临床收益与颅内出血的分析。在任何阶层的卒中风险或出血风险的临床收益方面,阿司匹林没有显示出明显的正面作用,调查者得出阿司匹林不该用于任何房颤患者的血栓预防。意料之中的是,联合华法林与阿司匹林并没有给予血栓栓塞预防的额外优势,但是明显增加了出血风险。

在华法林治疗的患者中,唯一一组没有临床获益的是CHA2DS2-VASc评分为0的患者,这反应了其真正的低危状态。在CHADS2大于等于0或CHA2DS2-VASc大于等于1组中,净临床收益为非阴性(中性或阳性)。除此之外,随着卒中或血栓栓塞风险的增加,净临床收益明显转为阳性,甚至在高HAS-BLED评分(≥3中),表明有高出血风险的患者同样有高卒中和血栓栓塞的风险,这样华法林在降低缺血性卒中方面的明显益处远远超过严重出血风险的较小增加。利用HAS-BLED的评分鼓励临床医生校正出血风险,例如没有控制的高血压,伴随使用阿司匹林或非甾体类抗炎药,以及患者应用华法林治疗范围的时间(即分别为HAS-BLED的H,D和L项)。

2011年在房颤患者卒中与出血风险的评估方面取得了巨大的进步,新型口服抗凝剂提供了振奋人心的数据。房颤患者的治疗前景有了更大改善。

原文下载:Stroke prevention in AF

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