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抗栓对脑出血血肿扩大和再出血的影响

时间:2011-08-31 13:31来源:卒中网 作者:admin 点击:

 

北京大学人民医院神经内科(100044) 高旭光
 
临床上大家对缺血性卒中(IS)患者抗栓治疗的应用已经比较熟悉和规范,但是对出血性卒中患者如何应用抗栓治疗,大家尚有很多疑问,如脑出血(ICH)患者应用抗栓或抗凝药物是否引发进一步出血?是否能促进血肿扩大?既往ICH并具有高血栓风险的患者应用抗栓药物是否能预防IS?等等一系列问题,下面我们从一些临床病例和相关研究,来探讨一下ICH患者应用抗栓治疗的情况。
自发性脑出血
自发性脑出血(sICH)不包括因手术和外伤导致的ICH,占全部卒中的10%~20%,急性期病死率约为30%~40%。大脑半球出血约占80%,脑干和小脑出血约占20%。我国sICH的原因多见于高血压(约占75%),在欧美等国家,除高血压外,脑淀粉样血管病引起的sICH也非常常见;此外,动脉瘤、动静脉畸形、应用抗凝或抗血小板药物、降纤、溶栓,凝血障碍、烟雾病、脑肿瘤、药物滥用(安非他明、可卡因等违禁药物)等也可能会导致sICH。
ICH患者复发比较常见。基底节出血存活者,ICH复发率每年约2.1%,高血压性ICH患者,适当控制血压能降低其出血复发;脑淀粉样血管病所致的ICH,缺乏任何的治疗手段。2002年NEJM上发表的一项老年人脑叶出血存活者调查,结果显示,1年ICH复发率占13.6%,2年ICH复发率占20.7%,3年ICH复发率占36.3%。
 
增加脑出血风险及预后不良的因素
血肿扩大和再出血在ICH患者非常常见,而这直接关系到患者的临床预后。因此预防血肿扩大和再出血,并进一步预防IS的发生,对患者的生活质量至关重要。对一些增加出血风险的因素,可以适当采取措施,减少或避免出血的发生,常见增加出血风险的因素有:高血压、脑血管病史、胃肠道出血和抗凝药物相关性出血史、使用阿司匹林或非甾体抗炎药、抗凝药物、高龄、自身凝血因子突变(Ⅸ、Ⅺ、vW因子)等。
临床上,主要根据出血大小、GCS评分、脑室内是否有血、脑室内积血量等因素来预测ICH患者的预后。对于ICH在24小时内的患者,如果同时存在出血量超过40mL、 格拉斯哥昏迷量表(GCS)评分 7分以下、血糖高于8mmol/L、中线(松果体)移位>5mm这4个条件,应考虑积极外科手术或微创血肿碎吸手术治疗。预后不良的因素主要包括高龄、脑积水、深部ICH、入院时血压高和需要机械通气者。
血肿扩大一般发生于ICH后24小时内,是预后不良的一个重要征象。增强CT显示,由于造影剂渗漏或点状征是血肿扩大的早期表现(如图1)。
图1    上图为点状征(箭头标记处),下图为照影剂渗漏,两者都可预示血肿扩大
抗栓治疗对脑出血后血肿扩大及预后的影响
那么,抗血小板或抗凝药物是否真能引起血肿增大?1998年发表在JAMA杂志上的一篇meta分析,共纳入16项试验55462例患者,其中108例为出血性卒中,阿司匹林平均剂量为273mg/d,平均服用37个月。结果显示,阿司匹林使心肌梗死和IS的绝对风险(AR)降低,每万人心肌梗死减少137例、IS减少39例,出血性卒中AR增加,每万人出血事件增加12例。总的来说,大多数人群服用阿司匹林后,降低心梗和IS的心血管获益远远大于出血性卒中的风险。
2006年《stroke》杂志上发表的一项芬兰研究表明,初发性ICH前规律使用阿司匹林是死亡的独立预测因子。研究分析了208例初发性ICH患者,3个月死亡率达32.7%,阿司匹林组、华法林组和非阿司匹林/华法林组的死亡率分别是43.2%、73.1%和21.7%(三组累积存活率见图2)。多变量分析后,发现3个月内死亡的预测因子是:ICH前规律服用阿司匹林(RR=2.5)、ICH前应用华法林(RR=3.2)、ICH评分>2分(RR=13.8)以及糖尿病(RR= 2.1),其中阿司匹林平均用量是250mg/d。
只有104例患者进行了二次CT检查,发现血肿扩大病例11例(11/104, 11%):其中阿司匹林组 4 / 21(19%),华法林组 1 / 5(20%),非阿司匹林/华法林组6 / 78(8%),由于样本量太少,无统计学意义,但提示ICH前规律使用阿司匹林与血肿扩大明显相关。
     图2 未用药组(上线)、阿司匹林组(中线)和华法林组(下线)累积生存曲线
在所有研究抗栓药物对ICH血肿增大影响的报道中,只有2008年日本发表的一项研究得出相反结论。该研究中253例ICH患者中,使用阿司匹林17例,华法林5例,西洛他唑(培达)1例,发生血肿扩大的共计39例(15.4%),预后不良患者(mRS 5~6分)64例(25.2%),预后良好患者(mRS 0,1~4分)189例(74.8%)。总结影响ICH不良预后的因素主要与年龄和血肿大小有关,年龄 ≥75岁,存在大血肿,则预示预后不良;在调整年龄和性别后,ICH预后与大血肿有关,与抗血小板药物治疗无关。
 
脑出血患者如何应用抗栓药物
 
抗血小板药物的应用
2004年我国12家医院共同开展一项为期18个月的临床研究(阿司匹林与西洛他唑双盲双模拟对照),在所有入组的IS患者中,阿司匹林组5例发生症状性ICH,2例无症状性ICH。入组时磁共振梯度回波序列显示脑微出血灶占24%,对ICH发生的预测有一定参考价值,应用抗栓药物的实际出血率不到2%。是否用抗血小板药物,取决于风险评估。应用抗血小板药物的前提是控制好血压,血压不达标增加ICH的风险;如果IS风险大,可考虑使用抗血小板药物;如果出血性卒中风险大,则应慎重。
针对陈旧性ICH,如何应用抗血小板药物进行治疗?原则上对年龄大的脑叶出血患者,慎重使用抗血小板药物,尽量少用;对基底节出血,不应当轻易、长期使用,在控制好血压的基础上可酌情使用抗血小板药物。
国内小样本资料对既往ICH的IS患者使用抗血小板药物二级预防的调查显示,在268例患者中,使用抗血小板药物不仅没有增加ICH再发(OR 1.149,p=0.808),而且降低IS复发风险(OR 0.410);服药组ICH再发平均间隔时间为39个月,未服药组为45个月(p=0.262 );血压控制不佳和脑叶出血是ICH再发的危险因素。
《中国全科医学》2011年报道ICH后遗症应用阿司匹林预防IS事件,共计109例ICH后遗症患者,阿司匹林组52(49)例,对照组57(50)例,累计观察6年。结果表明,阿司匹林组IS事件14.28%(7 / 49),对照组IS事件44%(22/50)(p<0.01);阿司匹林组ICH发生率为2.04%(1 / 49),对照组ICH发生率为4%(2 / 50)( p>0.05)。表明既往ICH患者使用抗血小板药物可进一步预防IS的发生,而且不增加ICH的风险。
一些来自基层医院的医生经过长期临床实践,总结了这样的经验:对于少数ICH 血肿吸收不良的患者,发病1周后静脉点滴复发丹参注射液,并没有发生血肿扩大或再出血现象,有必要对此现象深入探讨。
 
房颤患者抗凝药物应用的借鉴
根据房颤患者抗凝治疗的相关研究,可发现:对脑叶出血而言,不抗凝治疗始终好于抗凝治疗;对于基底节出血而言,当IS事件每年超过7%时,抗凝治疗才能获益,但获益幅度很小(图3)。
 
                         图3
 
小结
总结脑叶和基底节出血的临床治疗原则是:对脑叶出血,即使有明显的心源性栓塞者,不主张积极抗凝、抗血小板治疗;基底节出血者,如果IS的风险高,可以适当选择口服抗栓药,前提是控制好血压。
 
探索新型抗血小板药物
 
目前,尽管抗血小板药物在预防缺血性心脑血管事件中是获益的,但也可能带来很多的出血风险,因此还应该不断寻求新的抗血小板药物,研究这些新型抗血小板药物是否更适合亚洲人,如氯吡格雷的换代产品ADP-P2Y12受体拮抗剂普拉格雷、替卡格雷、坎格雷洛;凝血酶受体拮抗剂;作用于血小板表面的血小板蛋白酶-活化受体(PAR)家族介导,其中PAR-1起最主要的作用;此外,还有西洛他唑、三氟柳和安步乐克等。
 
(本文为2011天坛会脑出血论坛的讲课内容)

 

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