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近期帕金森症研究进展一览

时间:2017-09-11 13:50来源:生物谷 作者:Editor 点击:

1. Nature:重磅!首次证实帕金森病部分上是一种自身免疫疾病

doi:10.1038/nature22815

帕金森病是一种神经退行性疾病。这种疾病的一种关键特征是受损的α-突触核蛋白(alpha-synuclein)在帕金森病患者体内的一种被称作多巴胺能神经元的脑细胞中堆积。

在一项新的研究中,来自美国哥伦比亚大学医学中心和拉荷亚过敏症与免疫学研究所等研究机构的研究人员发现首个直接的证据证实自身免疫反应在帕金森病中发挥着作用。这一发现使得利用削弱这种免疫反应的疗法阻止帕金森病中的神经元死亡成为可能。相关研究结果于2017年6月21日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“T cells from patients with Parkinson’s disease recognize α-synuclein peptides”。

论文共同通信作者、哥伦比亚大学医学中心神经生物学教授David Sulzer博士说,“发生故障的免疫系统导致帕金森病的观点可追溯到将近100年前。但是迄今为止,没有人能够将这两者关联在一起。我们的发现表明α-突触核蛋白的两个片段能够激活参与自身免疫攻击的T细胞。”

论文共同通信作者、拉荷亚过敏症与免疫学研究所传染病中心教授Alessandro Sette博士说,“至于α-突触核蛋白产生的这种免疫反应是否帕金森病的起因,或者它是否在这种疾病发作后导致神经元死亡和症状恶化,仍然有待观察。然而,这些发现可能为帕金森病提供急需的诊断测试方法,而且可能有助我们在这种疾病的早期阶段鉴定出高危人群。”

科学家们曾认为神经元免受自身免疫攻击。然而,在2014年的一项研究中,Sulzer博士实验室已证实受到帕金森病影响的多巴胺能神经元是比较脆弱的,这是因为它们在其细胞表面上含有被免疫系统识别为外源物质的蛋白。因此,他们作出结论是T细胞有潜力将被帕金森病破坏的神经元错误地识别为外来入侵者。

这项新的研究发现T细胞受到欺骗,将堆积着受损的α-突触核蛋白的多巴胺能神经元视为外来入侵者。Sulzer博士说,“在大多数帕金森病病例中,多巴胺能神经元充满着被称作路易氏体(Lewy body)的结构。这种结构主要是由错误折叠的α-突触核蛋白组成的。”

在这项新的研究中,这些研究人员让来自67名帕金森病患者和36名年龄匹配的健康人的血液样品接触在神经元中发现的α-突触核蛋白片段和其他蛋白片段。他们分析了这些样品以便确定若有的话,哪些蛋白片段会触发免疫反应。在来自健康人的血液样品中很少有免疫细胞活性观察到。相比之下,来自帕金森病患者的血液样品之前已接触过α-突触核蛋白,显然能够识别这种蛋白,因此对这些α-突触核蛋白片段表现出强劲的免疫反应。特别地,这种免疫反应与在免疫系统中发现的一种基因的常见形式相关联,这可能解释了为何很多帕金森病患者携带着这种基因变异体。

Sulzer博士猜测当神经元不再能够清除异常的α-突触核蛋白时,帕金森病中的自身免疫反应就产生。他说,“年轻的健康细胞降解和循环利用老化的或受损的蛋白。但是这种循环利用过程随着年龄的增加而下降,而且在帕金森病等某些疾病中也会下降。如果异常的α-突触核蛋白开始堆积,而且免疫系统不能够发现它,那么这种蛋白就可能被错误地识别为需要加以摧毁的病原体。”

Sulzer博士实验室和Sette博士实验室如今正在更多的帕金森病患者中分析这些免疫反应,而且正在努力鉴定出在动物模型和细胞模型中导致这种自身免疫反应的分子步骤。

Sette博士说,“我们的发现使得免疫疗法可能被用来增加免疫系统对α-突触核蛋白的耐受性,这可能有助缓解或阻止帕金森病患者中的症状恶化。”

 

2. Nature子刊:重大发现!科学家首次发现阿尔兹海默病和帕金森疾病的共通之处!

doi:10.1038/nsmb.3433

doi: 10.1038/ncomms14740

doi: 10.1016/S1474-4422(15)00006-X

阿尔兹海默病和帕金森疾病并不相同,其影响着不同的大脑区域,而且有着不同的遗传和环境风险因子;但从生化水平来讲,这两种看似不同的神经变性疾病却有着相同的一面,近日,一项刊登在国际杂志Nature Structural and Molecular Biology上的研究报告中,来自埃默里大学的科学家通过研究就阐明了这两种疾病的共通之处,相关研究或为后期开发治疗两种神经变性疾病的新型疗法提供希望。

在阿尔兹海默病(AD)和帕金森疾病(PD)中,一种粘性蛋白会在大脑细胞中形成毒性聚集体,在AD中,细胞内部的“惹事鬼”是tau蛋白,其会组装形成神经原纤维缠绕体;而在PD中,罪魁祸首则是α-突触核蛋白,其会形成路易体(Lewy bodies);在此前研究中,研究者Ye和其同事通过研究鉴别出了名为天冬酰胺内肽酶(asparagine endopeptidase, AEP)的酶类,该酶能够对tau蛋白进行修饰使其更具粘性和毒性,因此,抑制AEP的药物往往在治疗阿尔兹海默病动物模型上能够表现出一定的效益。

这项研究中,研究人员通过研究发现,AEP似乎也能够以修饰tau蛋白的相同方式来对α-突触核蛋白进行修饰;在帕金森疾病种,α-突触核蛋白的行为同AD中的tau蛋白非常相似,因此研究人员就推断,如果AEP能够修饰tau蛋白,那么其是否也会以相同的方式来对α-突触核蛋白进行修饰呢?

随后研究人员通过研究,在PD患者脑组织样本中发现了由AEP修饰产生的α-突触核蛋白块状结构,但在对照样本中并未发现;在对照的脑组织样本中,AEP仅局限于溶酶体,其是细胞中负责垃圾处理的部分结构;但在PD样本中,AEP就会从溶酶体中渗出随后进入细胞的其它部位。研究者表示,相比全长蛋白而言,由AEP修饰产生的α-突触核蛋白块状结构更容易聚集形成团块结构,而且当其进入细胞或小鼠大脑组织后就更具毒性效应;此外,α-突触核蛋白会发生突变以便AEP酶无法对其修饰而降低其毒性。

最后研究者Ye提醒道,AEP并不是唯一一种能够切割α-突触核蛋白使其成为多种毒性片段的酶类,而且全长的α-突触核蛋白也会发生聚集从而对机体产生有害影响,尽管如此,后期研究人员还将通过更为深入的研究来检测抑制AEP的药物是否在帕金森疾病动物模型中能够发挥相应的治疗效应。

 

3. Acta Neuropathologica:阿兹海默症、帕金森症与亨廷顿症的竟然具有如此相同之处!

DOI: 10.1007/s00401-017-1722-x

最近由芝加哥大学研究者们做出的一项研究结果发现了阿兹海默症、帕金森以及亨廷顿症三大疾病的共同之处:患者体内的异常蛋白质在进入脑细胞中后都会以相似的方式导致大脑的损伤。

这一发现也许能够解释阿兹海默症、帕金森症、亨廷顿症以及其它神经退行性疾病破坏大脑功能的内在机制。此外,这一发现还提示我们用于治疗某种疾病的疗法或许对于其它疾病的治疗也有用处。

这一研究的通讯作者是Edward Campbell博士,第一作者是William Flavin博士,相关结果发表在《Acta Neuropathologica》杂志上。"促进一些蛋白质沉积以及受损的膜泡的清除能够提高大脑的活性",Campbell说道:"如果我们能够在某一类疾病模型中尝试成功,那么对于另外两类疾病也有一定的借鉴意义"。

神经退行性疾病是由于神经元以及其它脑细胞的死亡引发的症状,不同的疾病影响的大脑区域不尽相同。阿兹海默症破坏大脑的记忆功能,而帕金森症与亨廷顿症则破坏了大脑的运动能力,这三种疾病都有明显的恶化特征,而且目前没有可用的疗法。

此前研究表明这三种疾病都存在蛋白质的异常折叠以及在脑细胞中的沉积,这些沉积块能够在细胞间传递,最终导致细胞的死亡。当然,不同的疾病涉及的蛋白类型有所不同,阿兹海默症中为tau,帕金森症以及亨廷顿症中为alpha-synuclein。

Loyola的这一研究重点在于揭示这些蛋白质沉积在健康的脑细胞中侵染的机制。研究者们认为,一旦蛋白进入细胞,将会进入膜泡之中。进一步,蛋白质破坏膜泡完整性以释放入胞浆中,引起细胞的功能紊乱。

另外,Loyola还研究了细胞对于这一现象的反应:细胞会将这些蛋白质沉积以及膜泡聚集在一起进行清除,但蛋白质具有较强的耐受性。

Flavin认为,他们的研究所发现的蛋白质破坏细胞的方式在三种疾病中十分相似,这是十分令人意外的,此外,Campbell还认为这一发现需要后续的研究加以证实。

 

4. Sci Rep:突破!利用CRISPR-Cas9技术开发出帕金森疾病新型筛选工具

doi:10.1038/srep45883

近日,一项发表在国际杂志Scientific Reports上的研究报告中,来自中佛罗里达大学(University of Central Florida)的研究人员通过研究利用突破性的基因编辑技术开发出了一种帕金森疾病的新型筛查工具,帕金森疾病是一种严重的神经系统疾病,这种技术能够帮助科学家们在实验室中对名为α-突触核蛋白的大脑蛋白进行实时监测,这种蛋白和帕金森疾病发病直接相关。

研究者Levi Adams说道,正常情况下,α-突触核蛋白存在于大脑中,但由于某些原因,有时候机体帕金森的水平会处于异常状态,因此如果我们能够对细胞中α-突触核蛋白的水平进行实时监测的话,我们就能够鉴别出引发这种蛋白水平异常的原因,并且采取措施及时应对。研究人员认为,本文研究工作对于后期开发治疗帕金森疾病的新型靶向性疗法非常关键。

文章中,研究人员利用CRISPR-Cas9基因编辑技术进行研究,这种系统是科学家们近年来使用最为广泛的生物医学工具,其能够帮助科学家对植物和动物机体中的DNA进行精准化修饰,同时还不会杀灭正常细胞,如今这种新型的基因编辑系统慢慢地开始被研究人员用来开发治疗癌症和帕金森等疾病的新型疗法了。

CRISPR-Cas9基因编辑技术能够对活体细胞中的DNA进行改变,同时其在不杀灭细胞的情况下还能够实时对基因表达进行监测,如果没有这种新型基因编辑技术,我们可能会从细胞中提取出所有的蛋白质来对其测定,这无疑会对细胞产生杀灭作用。这项研究中,研究者Burnett及其同事利用CRISPR技术对α-突触核蛋白基因进行了编辑,并且在该基因中插入了一种荧光标记,每当细胞开始产生α-突触核蛋白时,荧光标记就会发光;而这种反应就能够被研究者们轻松观察到,研究者Adams说道,发光越多就意味着α-突触核蛋白的水平增加越明显,这时候我们就要考虑是否个体已经处于疾病状态了。

研究者发现,对光进行测定时一种测定α-突触核蛋白产量的可靠方法;如果利用特殊药物来处理任何一个被修饰的细胞,如果细胞不再产生荧光,那就意味着这种药物或许能够用来治疗疾病。对细胞进行工程化修饰后,研究者就能够对新型和当前已经存在的药物进行筛选来观察期如何调节患者机体中α-突触核蛋白的水平。

未来研究人员希望能够通过更为深入的研究鉴别出新方法来降低α-突触核蛋白的产生,从而有效抑制帕金森疾病的发生和进展;本文研究中研究者重点对帕金森疾病发生期间α-突触核蛋白如何杀灭神经元进行了深入研究。

 

5. Nat Neurosci:帕金森症关键蛋白研究新进展

帕金森症以及其它神经退行性疾病患者的大脑中往往存在一些特定蛋白沉积,这也是相关疾病的诊断标准之一。然而,这些蛋白质在正常的大脑活动中的功能目前并不清楚。

如今,来自UCSF的神经学家Robert Edwards等人发现了帕金森症患者大脑中一种叫做alpha-synuclein的蛋白质的生理功能,作者认为这一信息能够为相关疾病的预防提供一定的线索。这也是目前第一次对神经退行性疾病相关的蛋白质的正常生理功能进行研究。

在正常的神经元中,alpha-synuclein除妖存在于神经突触部位。神经突触是神经元末梢一类泡状的结构,主要用于释放神经递质分子,而在帕金森症患者中该结构发生了变异。"膜泡融合过程的紊乱会影响神经元之间的正常交流,进而对大脑的功能造成影响"。

在最近发表在《nature neuroscience》杂志上的这篇文章中,作者发现帕金森症患者大脑神经元中过量存在的alpha-synuclein 能够抑制膜泡运输的过程,而对于正常大脑来说,alpha-synuclein则具有促进神经递质传递的作用。

针对这一矛盾的事实,作者认为帕金森症患者大脑中的alpha-synuclein存在异常。事实上,若干种alpha-synuclein的突变都会造成家族性的帕金森症的发作。作者发现,这些突变会造成alpha-synuclein功能的紊乱,因而不能够促进神经递质的传递。"当负向调节作用完整,而正向调控作用受到破坏之后,整个神经递质传递的过程将不可避免的受到负面的影响"。这将引起多巴胺释放的紊乱,并最终导致死亡。

大部分帕金森症患者并不是由于基因突变导致的,而是某种原因后天获得的,而这些结果使作者确信alpha-synuclein功能的障碍是大部分帕金森症患者发病的原因。

 

6. BJP:科学家开发出有效治疗帕金森疾病的新药

DOI: 10.1111/bph.13937

日前,一项刊登在国际杂志British Journal of Pharmacology上的研究报告中,来自宾汉顿大学的研究人员通过研究开发了一种限制帕金森疾病进展的新型药物,这种药物或有望帮助缓解成百上千万帕金森患者的疾病症状。

一般而言,使用多巴胺受体激动剂能够有效管理帕金森疾病患者的症状,然而这些药物往往在治疗早期帕金森疾病上非常有效,但在治疗晚期帕金森上效果却并不显著;而且目前市场上的药物似乎并不能有效改善患者的症状;因此本文研究中,研究人员Chris Bishop教授等人就开展了一项帕金森疾病的临床前模型研究,研究者们对比了多巴胺激动药物罗匹尼罗和名为D-512的新型药物在治疗帕金森疾病上的效果,研究结果表明,相比罗匹尼罗而言,D-512能够更加有效地缓解帕金森疾病的症状,同时还能够延长受益时间,此前研究中,研究人员就发现,D-512能够帮助有效抵御帕金森疾病的进展。

研究者Lidenbach说道,帕金森疾病患者的主要问题就是需要每天多次服用大量药物,而我们所开发的这种名为D-512的新型药物明显优于目前使用的药物—罗匹尼罗,其能够最大程度地缓解患者的症状,而且能够较长时间发挥作用。研究者还指出,相比当前疗法而言,D-512或许还存在一些副作用,当患者服用抗帕金森药物时,随着时间延续患者会出现一些运动障碍,然而新药D-512或许对于患者的运动症状能够带来一定效益,因此这种药物或许是非常适合患者服用的。

D-512不仅能够帮助治疗帕金森患者的症状,该药物自身也是一种抗氧化剂,目前研究人员正在进行临床前的实验研究阶段,他们想通过研究理解D-512是如何为患者提供神经保护和治疗效应的,同时研究者还希望深入观察不同帕金森疾病模型的反应;后期研究人员还将通过更为深入的研究来确定这种新型化合物在治疗晚期帕金森疾病上的作用效果,当然目前的研究结果是非常乐观的。

 

7. 老药新用,降糖药或可治疗帕金森病

伦敦大学学院的研究人员发现服用了糖尿病药的帕金森病人的运动能力得到了改善,如果他们能证明糖尿病药能直接改善帕金森症,也许我们能换种方式来治疗帕金森症。

目前治疗帕金森主要集中在减缓患者症状——比如颤抖、动作缓慢,但是却并没有抑制病情的进一步发展。研究者对60名帕金森患者进行为期48周的跟踪调查,一部分患者服用降糖药,另一部分服用安慰剂。患者隔一段时间就会停药以便研究者观察病程。服用降糖药的患者在运动测试中变现的更好。这项研成果发表在The Lancet杂志上。

通讯作者Tom Foltynie说到:“这是一项非常有前景的发现,药物不仅是延缓症状,而是根本地治疗疾病。现有的治疗手段,常常是减缓症状,而病程丝毫没有改善,继续恶化。”然而,此项研究并没有明确得出结论降糖药是否能根本上治疗疾病,而这个问题也将是此研究团队接下来的研究重点。

降糖药,来自吉拉毒蜥的唾液,是GLP-1(glucagon-like peptide-1)的类似物,可以刺激胰岛素分泌,从而达到治疗二型糖尿病的效果。此研究团队正在寻找降糖药在帕金森发挥作用的位点。多巴胺分泌减少将会导致运动障碍,而之前的研究显示降糖药能促进动物的运动能力,刺激脑细胞的GLP受体,提高多巴胺的连接。

一作Dilan Athauda说:“虽然我们对此项研究成果持乐观态度,但仍有许多研究需要深化,这项新的治疗方法可能需要耗费数年才可能被批准使用。我们同时也希望了解为什么降糖药在一群人身上效果更好。”(生物谷Bioon.com)

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