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高尿酸血症与脑卒中

时间:2011-08-08 14:30来源:心血管网 作者:admin 点击:

关键字:高尿酸血症

引言

脑卒中是发展中国家致残常见病因,也是第三大死因。传统脑卒中危险因素如高血压、高血脂、糖尿病、房颤等在基础医学与临床治疗领域已得到深入研究并达成共识。

然而,中国每年仍有150万-200万新发脑卒中病例,美国每年有78万新发与复发脑卒中病例[1]。在普通人群中仍然存在一些能够检测并预防的卒中危险因素,高尿酸血症就是潜在的一个卒中危险因素[2]。近年,全球多项研究显示:高尿酸血症是脑卒中独立危险因素之一,血尿酸水平升高增加脑卒中发生率和死亡率[3]。

1、高尿酸血症及其流行病学

1.1 尿酸与高尿酸血症

尿酸是人体内源性和外源性嘌呤代谢最终产物,在正常状态,体内尿酸池为1200mg,每天产生尿酸约750mg,排出约500-1000mg,99%以上以尿酸盐形式存在于血液循环中,2/3从肾脏排泄,1/3经肠道细菌分解排出。

高尿酸血症(hyperuricemia,HUA)是指嘌呤代谢紊乱引起血尿酸浓度超过正常值所致的疾病,临床将男性空腹血尿酸>420umol/L(7mg/dl),女性>357umol/L(6mg/dl)称为高尿酸血症[4]。血尿酸升高与机体嘌呤生成过多和肾脏尿酸排出减少有关,低于20%是原发嘌呤生成过多引起,80-90%是因肾脏清除率降低尿酸排泄不良所致。内源性代谢紊乱因素比外源性因素更重要,年龄、性别、种族、遗传、环境因素、饮食结构及利尿剂等药物因素与尿酸水平有关。

1.2 高尿酸血症流行病学

高尿酸血症已成为危害人们健康的重要代谢性疾病之一,美国代谢性疾病患者数量随着尿酸水平升高而增加[5],根据我国近年各地高尿酸血症患病率报道,目前我国约有高尿酸血症患者1.2亿,约占总人口的10%。国内外研究多显示高尿酸血症促进缺血性脑卒中的发生,而研究高尿酸血症与出血性脑卒中关系的文献报道极少。

2、高尿酸血症与缺血性脑卒中   

2.1高尿酸血症与其它卒中危险因素的关系

4项大规模前瞻性临床研究:MRFIT研究[6]、PIUMA研究[7]、Rotterdam队列研究[8]和美国worksite研究[9],均显示血尿酸水平升高是脑卒中和所有心血管事件的独立危险因素。

高尿酸血症常与高血压、高血脂、动脉粥样硬化、糖尿病等危险因素一起促进脑卒中的发生[10]。

2.1.1 高尿酸血症与高血压的关系

Framingham心脏研究提示:高尿酸血症是高血压及其它血管事件发生的独立预测因素,超过90%的儿童原发性高血压患者血清尿酸均升高5.5毫克/升以上[11]。心血管流行病学研究证实:高尿酸是高血压发病的独立危险因素[12],血尿酸水平每增加1mg/dl(59.5umol/l),高血压发病相对危险增加25%。评估尿酸水平与高血压关系的多变量分析显示,尿酸每升高1个标准差,高血压和高血压危险分别增加17%和11%。研究高尿酸与高血压因果关系的经典动物试验显示:大鼠使用诱导剂后7周内血尿酸水平升高1.6mg/dl,收缩压随之平均增加2.2mmHg[13]。降低尿酸水平可以出现降压作用。高尿酸血症小鼠模型显示,应用别嘌醇降尿酸治疗后,肾素和受损内皮细胞功能得到逆转,高血压出现降低效应。临床试验显示,应用别嘌醇降尿酸治疗后,高血压得到缓解[14]。2008年一项随机化、空白对照、交叉试验研究显示:与空白对照组相比,30例高尿酸血症伴发高血压青年患者,经别嘌呤醇降尿酸治疗后,24小时动态血压明显降低[15]。

高血压促进血尿酸水平升高。高血压患者血尿酸水平一般较高,临床调查显示:25%未经治疗高血压患者、50%服用利尿剂高血压患者和大于75%恶性高血压患者均为高尿酸血症。作用机理:1、血压升高时微血管痉挛导致肾血流量减少,尿酸排泄能力下降,尿酸盐重吸收增加;2、高血压引起微血管病变,局部组织缺氧,乳酸生成增多,竞争性抑制尿酸排泄;3、应用氢氯噻嗪等利尿剂进一步抑制尿酸排泄,使血尿酸水平升高。有研究显示:血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)通过降压作用出现降尿酸效应[16]。

2.1.2 高尿酸血症与高血脂、动脉粥样硬化的关系

高尿酸血症常合并血脂异常,尤其是高甘油三酯血症。国内外流行病学资料显示:血尿酸与血甘油三酯呈正相关[17]。多元回归分析显示,尿酸和甘油三酯是颈总动脉内膜增厚独立正相关因素。一项超声测量颈动脉内膜厚度的研究显示:血清尿酸水平升高与颈动脉内膜增厚直接相关[18]。

高尿酸血症是动脉粥样硬化独立危险因素。尿酸直接参与动脉粥样硬化形成过程[19]。血尿酸水平升高促进血液中低密度脂蛋白胆固醇氧化和脂质过氧化,诱导血管内皮细胞功能异常,增加氧自由基生成,导致血管壁炎症反应,促进颈动脉斑块形成[20]。实验证明,动脉粥样硬化斑块中含尿酸盐结晶。颈动脉粥样硬化斑块研究显示:与颈动脉正常组相比,颈动脉粥样硬化组斑块成份尿酸盐结晶显著增高[2]。

通过测定血尿酸水平可推测颈动脉斑块及脑卒中发生风险,早期发现高尿酸血症人群,积极采取降尿酸干预措施,是预防颈动脉粥样硬化斑块形成、降低脑卒中发生率的有效途径。

2.1.3 高尿酸血症与糖尿病的关系

高尿酸血症是糖代谢紊乱重要因子[21]。

尿酸是有糖尿病危险因素患者发展为2型糖尿病的一个预测因子。对2951例中年HUA患者、随访6-7年的前瞻性临床研究发现,基线血尿酸水平>398umo/l者,远期糖耐量异常和2型糖尿病的发生风险比<280umo/l者增加78%[21]。Costa等研究显示:有糖尿病危险因素患者血尿酸水平高于正常人群[22]。

高尿酸血症是糖尿病患者脑卒中独立危险因素[23]。

Pladevall M等报道,高尿酸血症可加速2型糖尿病患者血管病变,增加脑卒中发生及卒中后死亡风险[23]。研究发现,2型糖尿病伴高尿酸血症患者与伴低尿酸血症患者比较,脑卒中发生风险增加2倍[24]。Seppo Lehto等对1017例非胰岛素依赖型糖尿病(NIHDDM)患者随访7年,第一次证实非胰岛素依赖型糖尿病患者血尿酸水平升高增加脑卒中事件发生率,证明高尿酸血症是脑卒中发生强有力预测因素[25]。

2.2 高尿酸血症与缺血性脑卒中的关系

美国第一次国家健康与营养调查(NHANES)研究结果显示,尿酸>7mg/dl是脑卒中独立危险因素[26],血尿酸水平升高增加脑卒中发生率和死亡率。

2.2.1高尿酸血症与缺血性脑卒中发生。

国内外多数研究显示,高尿酸血症与缺血性脑卒中呈正相关。2009年,Kim SY团队为评估尿酸与脑卒中风险关系,展开了16个回顾性队列研究,系统分析了238449例成人资料,Meta分析研究结果显示:高尿酸组与正常尿酸组相比,脑卒中发生相对危险度R=1.41(95% CI 1.05,1.76)[3]。一项以医院住院患者为研究对象的前瞻性研究发现:高尿酸血症患者与正常尿酸患者相比,缺血性脑卒中风险增加2倍。另一项缺血性脑卒中病例对照研究结果显示:高尿酸组与正常尿酸组比较,脑梗死范围明显增大,差异有统计学意义。ARIC(Atherosclerosis Risk In Communities)调查显示,调整了性别、年龄、种族和教育因素后,高尿酸和缺血性脑卒中成独立正相关[27]。2009年,我国台湾Jiunn-horng Chen等对41879例男性和48514例女性随访8年,结果显示血尿酸是我国普通人群、低危人群和高危人群全因死亡、总心血管事件和缺血性脑卒中的独立危险因素[28]。

2.2.2高尿酸血症与缺血性脑卒中死亡。

MONICA研究显示[29],校正传统心血管危险因素和利尿剂使用因素后发现,无论性别差异,高尿酸是普通人群全因死亡和冠心病死亡的独立危险因素。血尿酸每升高1mg/dl,全因死亡增加8%,心血管死亡增加11%,高尿酸血症患者中,女性与男性相比,脑卒中及卒中死亡风险更大[28]。2008年Cleveland队列研究显示,高尿酸水平是高血压合并糖尿病患者总死亡的预测因子[30]。Kim SY等在238449例成人中展开的16个队列研究,Meta分析研究结果显示:高尿酸组与正常尿酸组相比,脑卒中死亡相对危险度R=1.36(95% CI 1.03,1.69)[3]。

2.2.3尿酸作用机制

多数研究显示:尿酸作为促氧化剂,有神经毒性作用[31]。

高尿酸促进缺血性脑卒中发生机制[32-33]:(l)促进低密度脂蛋白胆固醇氧化,促进脂质过氧化反应,促进动脉粥样硬化形成;(2)引起血浆抗氧化物浓度下降,清除自由基能力减弱;(3)激活血小板功能,引起血小板粘附,启动凝血级联反应,促进血栓形成;(4)引起血管内皮细胞功能受损,促进局部氧化剂生成,促进炎性介质反应如单核细胞趋化蛋白、NF-κB、IL-1β、IL-6、TNF-α等[34-36]。

极少数研究显示:尿酸作为抗氧化剂,有神经保护作用[37]。

尿酸具有抗氧化特性,可清除自由基。20世纪70年代发现尿酸是水溶性抗氧化剂,能清除血液中三分二自由基。Chamorro A等临床研究显示,急性脑卒中患者高尿酸水平可能对脑组织有保护作用[38]。大鼠缺血性脑卒中模型研究显示:在缺血前、缺血后不久或再灌注时,静脉注射尿酸(16mg/kg)可起到神经保护作用,如减轻炎症反应,缩小梗死面积,改善神经功能。另一小样本临床研究显示:缺血性脑卒中发生后血尿酸水平一过性降低,卒中后6小时降低最明显。机制可能是:为清除卒中后缺血和再灌注时产生自由基,尿酸聚集在病变部位,消耗过多导致血尿酸水平一过性降低。

3、高尿酸血症与缺血性脑卒中预后

高尿酸血症可独立预测缺血性脑卒中不良预后[2]。

脑卒中患者入院时血尿酸水平越高预后越差,卒中复发率或其它心血管事件发生率越高。Weir等对2498例急性脑卒中患者研究显示,血尿酸水平增高可提示卒中后90天时病人预后不良 (尿酸每增加0.1mmol/L,OR=0.76 95%CI 0.67,0.91),血管事件发生率随尿酸水平增高而增加(尿酸每增加0.1mmol/L,RR=1.27,95%CI 1.18,1.36),高尿酸导致血管事件发生率在糖尿病病人中尤为突出(尿酸每增加0.lmmol/L,RR=1.22,95%CI 1.06一1.41) [2]。多项研究观察到尿酸与心血管疾病及人群全因死亡呈现J形曲线关联[39-40],最近研究也得出相同结论[3]。405例脑卒中患者多元线性回归分析显示,高尿酸水平与卒中后早期死亡风险呈正相关,OR=1.37(95% CI 1.13,1.67)[41],急性缺血性脑卒中患者入院时血清尿酸水平可作为评估其预后的一项指标,可预测脑血管事件及卒中后死亡风险。

高尿酸增加认知功能障碍风险[42-43]。高尿酸血症成年人脑白质变性风险增加[44]。高尿酸也会加重老年人脑缺血症状,研究显示,高尿酸血症老年患者在反应速度、言语记忆及行为记忆方面评分偏低[45]。

缺血性脑卒中患者入院时血尿酸水平高预后差,可能原因是尿酸作为水溶性抗氧化剂,有清除自由基作用,但在一定条件下,尤其在脑卒中发生后期,其它抗氧化剂如维生素C水平较低时,可由抗氧化剂转变成促氧化剂,促进自由基生成,加重缺血脑组织损伤[20]。Cherubini A等研究结果支持这一观点,即伴高尿酸和低维生素C水平的急性缺血性脑卒中患者预后差[46]。

4、高尿酸血症治疗

高尿酸血症治疗建议如下:1、改善生活方式;2、控制使尿酸升高相关代谢性危险因素;3、避免应用使尿酸升高药物;4、应用降尿酸药物。

目前,降尿酸药物主要为抑制尿酸生成与促进尿酸排泄两大类。治疗目标值是血尿酸 <357μmol/L[47]。

抑制尿酸生成药物,如别嘌醇,它通过抑制次黄嘌呤氧化酶,使尿酸生成减少,降低血尿酸浓度[48]。研究显示,高尿酸血症患者应用别嘌呤醇治疗后,内皮细胞功能得到改善,脑血管不良事件减少[49]。

促进尿酸排泄药物,如苯溴马隆,是临床上占主导地位的促进尿酸排泄药物,可用于肌酐清除率>20ml/min的肾功能不全患者[50]。氯沙坦,是肾素-血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂,通过促进尿酸排泄而降低血尿酸水平。氯沙坦是唯一一种能降低血尿酸水平的ARB药物[51]。

其它降尿酸药物如他汀类和贝特类[52]。他汀类药物的使用可以显著降低尿酸水平和保护肾脏功能[53-54],减少高危患者脑卒中事件。

结束语

卒中危险因素评估在脑卒中一级预防与二级预防策略选择中具有重要意义,明确高尿酸是脑卒中危险因素,积极采取降尿酸治疗措施,在提高脑卒中生存率、降低远期伤残率及预防卒中复发方面将带来巨大效益。

降低血尿酸水平能否减少缺血性脑卒中发生,目前国内外研究较少,需要进一步基础实验与临床应用研究。


参考文献

1. Rosamond W, Flegal K, Furie K, Go A, Greenlund K, Haase N,et al. Heart disease and stroke statistics: 2008 update. Circulation 2008;117:e25–7.

2. Weir CJ, Muir SW, Walters MR, Lees KR. Serum urate as an independent predictor of poor outcome and future vascular events after acute stroke. Stroke 2003; 34: 1951– 1956.

3. Kim SY, Guevara JP, Kim KM, Choi HK, Heitjan DF, Albert DA. Hyperuricemia and Risk of Stroke: A Systematic Review and Meta-Analysis. Arthritis Rheum.2009 Jul 15;61(7):885-92.

4. Becker MA, Schumacher HR Jr, Wortmann RL, MacDonald PA, Eustace D, Palo WA, et al. Febuxostat compared with allopurinol in patients with hyperuricemia and gout. N Engl J Med 2005;353:2450–61.

5. Choi HK, Ford E. Prevalence of the metabolic syndrome in individuals with hyperuricemia. Am J Med 2007; 120: 442–7.

6. Krishnan E, Baker JF, Furst DE, Schumacher HR Jr. Gout and the risk of acute myocardial infarction. Arthritis Rheum 2006; 54:2688–2696.

7. Verdecchia P, Schillaci G, Reboldi G, Santeusanio F, Porcellati C. Brunetti P. Relation between serum uric acid and risk of cardiovascular disease in essential hypertension. The PIUMA study. Hypertension 2000; 36:1072–1078.

8. Bos MJ , Koudstaal PJ, Hofman A, Witteman JC, Breteler MM. Uric acid is a risk factor for myocardial infarction and stroke: the Rotterdam Study. Stroke 2006; 37:1503–1507.

9. Michael H. Alderman; Hillel Cohen; Shantha Madhavan; Salah Kivlighn. Serum Uric Acid and Cardiovascular Events in Successfully Treated Hypertensive Patients. Hypertension. 1999;34:144-150

10. Lin KC, Tsai ST, Lin HY, Chou P. Different progressions of hyperglycemia and diabetes among hyperuricemic men and women in the Kinmen study. J Rheumatol 2004;31:1159–65.

11. Feig DI, Kang DH, Nakagawa T et al. Uric acid and hypertension.Curr Hypertens Rep 2006; 8: 111–5.

12. SundstromJ ,Sullivan L D ,Agostino R B ,et al. Relation of serum uric acid to longitudinal blood pressure tracking and hypertension incidence. Hypertension ,2005 ,45 :28233.

13. Mazzali M, Hughes J, Kim YG, Jefferson JA, Kang DH, Gordon KL, Lan HY, Kivlighn S, Johnson RJ: Elevated uric acid increases blood pressure in the rat by a novel crystalindependent mechanism. Hypertension 2001,38: 1101–1106.

14. Kanbay M, Ozkara A, Selcoki Y, Isik B, Turgut F, Bavbek N, et al. Effect of treatment of hyperuricemia with allopurinol on blood pressure, creatinine clearance, and proteinuria in patients with normal renal functions. Int Urol Nephrol 2007;39:1227–33.

15. Feig D, Soletsky B, Johnson R. Effect of allopurinol on blood pressure of adolescents with newly diagnosed essential hypertension.JAMA 2008;300:924–32.

16. Rayner BL, Trinder YA, Baines D, Isaacs S, Opie LH. Effect of losartan versus candesartan on uric acid, renal function, and fibrinogen in patients with hypertension and hyperuricemia associated with diuretics. Am J Hypertens 2006;19:208–13.

17. Conen D, Wietlisbach V, Bovet P, et al. Prevalence of hyperricemia and relation of serum uric acid with cardiovascular risk factors in a developing country. BMC Pub Heal, 2004, 25:9-17.

18. Neogi T, Ellison RC, Hunt S, Terkeltaub R, Felson DT, et a1. Serum uric acid is associated with carotid plaques: the National Heart, Lung and Blood Institute Family Heart Study. J Rheumatol 2009;36 : 378-384.

19. Abuja PM. Ascorbate prevents prooxidant effects of urate in oxidation of human low density lipoprotein. FEBS Lett 1999; 446: 305 –308.

20. Johnson RJ, Kang DH, Feig D, Kivlighn S, Kanellis J, Watanabe S, et al. Is there a pathogenetic role for uric acid in hypertension and cardiovascular and renal disease? Hypertension 2003;41:1183–9.

21. Bickel C , Rupprecht HJ , Blankenberg S , et al. Serum uric acid as an independent predictor of mortality in patients with angiographically proven coronary artery disease. Am J Cardiol, 2002 ,89 :12-17.

22. Costa A, Lguala L Bedini J, et a1. Uric acid concentration in subjects at risk of type 2 diabetes mellims: relationship to components of the metabolic syndrome.Metabolism,2002. 5 l(3) : 372—375.

23. Pladevall M,SingalB, WilliamsLK, et al.A single facto runderlies the metabolic syndrome: a confirmatory factor analysis.Diabetes Care, 2006;29(1):113一122.

24. Lehto S ,N iskanenL ,Ro nnemaaT ,e ta l.S erumu rica cidi sa s trong predictor of stroke in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. Stroke, 1998, 29: 635一639.

25. Lehto, L Niskanen, T Ronnemaa, M Laakso. Serum uric acid is a strong predictor of stroke in patients with non–insulin-dependent diabetes mellitus. Stroke. 1998;29:635-639.

26. Beevers DG, Lip GY. Is uric acid really an independent cardiovascular risk factor ?Lancet , 1998 , 352 :1556.

27. Chien KL, Hsu HC, Sung FC, Su TC, Chen MF, Lee YT. Hyperuricemia as a risk factor on cardiovascular events in Taiwan: the Chin-Shan Community Cardiovascular Cohort study. Atherosclerosis 2005;183:147–55.

28. Jiunn-horng Chen, Shao-Yuan Chuang, Hsin-Jen Chen, et al. Serun uric acid level as an independent risk factor for all-cause cardiovascular, and ischemic stroke mortality: a Chinese cohort study. Arthritis and Rheumatism, 2009, 61(2): 225-232.

29. Meisinger, Christa, Koenig, Wolfgang, Baumert, Jens, Doring, Angeta. Uric Acid levels are associated with all-cause and cardiovascular disease mortality independent of Systemic Inflammation in Men from the general population: The MONICA/KORA Cohort study. Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology 2008, 28(6): 1186-1192.

30. Ioachimescu AG, Brennan DM, Hoar BM, Hazen SL, Hoogwerf BJ. Serum uric acid is an independent predictor of all-cause mortality in patients at high risk of cardiovascular disease: a preventive cardiology information system (PreCIS) database cohort study. Arthritis Rheum 2008;58:623–30.

31. Kanellis J, Johnson R. Elevated uric acid and ischemic stroke: accumulating evidence that it is injurious and not neuroprotective. Stroke 2003;34:1956–-8.

32. Butler R, Morris A, Belch J, Hill A, Struthers AD. Allopurinol normalizes endothelial dysfunction in type 2 diabetics with mild hypertension. Hypertension 2000;35:746–51.

33. Kang DH, Nakagawa T, Feng L, Watanabe S, Han L, Mazzali M, et al. A role for uric acid in the progression of renal disease. J Am Soc Nephrol 2002;13:2888–97.

34. Kanellis J, Feig D, Johnson R. Does asymptomatic hyperuricaemia contribute to the development of renal and cardiovascular disease? An old controversy renewed. Nephrology (Carlton) 2004;9:394–9.

35. Kanellis J, Watanabe S, Li J, et al. Uric acid stimulates monocyte chemoattractant protein-1 production in vascular smooth muscle cells via mitogen-activated protein kinase and cyclooxygenase-2. Hypertension 2003;41:1287–93.

36. Kang DH, Han L, Ouyang X, Kahn AM, Kanellis J, Li P, et al.Uric acid causes vascular smooth muscle cell proliferation by entering cells via a functional urate transporter. Am J Nephrol 2005;25:425–33.

37. Proctor P. Uric acid: neuroprotective or neurotoxic? Stroke 2008;39:e88.

38. Chamorro A, Obach V, Cervera A, Revilla M, Deulofeu R, Aponte JH. Prognostic significance of uric acid serum concentration in patients with acute ischemic stroke. Stroke 2002; 33: 1048– 1052.

39. Mazza A, Zamboni S, Rizzato E, Pessina AC, Tikhonoff V,Schiavon L, et al. Serum uric acid shows a J-shaped trend with coronary mortality in non-insulin-dependent diabetic elderly people: the CArdiovascular STudy in the ELderly(CASTEL). Acta Diabetol 2007;44:99–105.

40. Suliman ME, Johnson RJ, Garcia-Lopez E, Qureshi AR, Molinaei H, Carrero JJ, et al. J-shaped mortality relationship for uric acid in CKD. Am J Kidney Dis 2006;48:761–71.

41. Karagiannis A, Mikhailidis DP, Tziomalos K, Sileli M, Savvatianos S ,et al. Serum uric acid as an independent predictor of early death after acute stroke.Circ J. 2007 Jul;71(7):1120-7.

42. Hayden MR, Tyagi SC. Uric acid: a new look at an old risk marker for cardiovascular disease, metabolic syndrome, and type 2 diabetes mellitus:the urate redox shuttle. Nutrition & Metabolism. 2004;1:10.

43. Tracy D. Vannorsdall, H.A. Jinnah, Barry Gordon, Michael Kraut and David J. Schretlen. Cerebral Ischemia Mediates the Effect of Serum Uric Acid on Cognitive Function. Stroke 2008;39;3418-3420.

44. Schretlen DJ, Inscore AB, Vannorsdall TD, Kraut M, Pearlson GD,Gordon B, Jinnah HA. Serum uric acid and brain ischemia in normal elderly adults. Neurology. 2007;69:1418 –1423.

45. Schretlen DJ, Inscore AB, Jinnah HA, Rao V, Gordon B, Pearlson GD.Serum uric acid and cognitive function in community-dwelling older adults. Neuropsychology. 2007;21:136 –140.

46. Cherubini A, Polidori MC, Bregnocchi M, Pezzuto S, Cecchetti R,Ingegni T, et al. Antioxidant profile and early outcome in stroke patients.Stroke 2000; 31: 2295– 2300.

47. Baker JF, Schumacher HR. Update on gout and hyperuricemia. Int J Clin Pract2010; 64N3: 371-377.

48. Muir SW, Harrow C, Dawson J, Lees KR, Weir CJ, et al. Allopurinol use yields potentially beneficial effects on inflammatory indices in those with recent ischemic stroke: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Stroke 2008;39;3303-3307.

49. Jesse D, Matthew W. Uric acid and xanthine oxidase: future therapeutic targets in the prevention of cardiovascular disease?Br J Clin Pharmacol[J]. 2006 December; 62(6): 633–644.

50. Reinders MK, van Roon EN, Jansen TL, Delsing J, Griep EN, et al. Efficacy and tolerability of urate-lowering drugs in gout: a randomised controlled trial of benzbromarone versus probenecid after failure of allopurinol.Ann Rheum Dis. 2009 Jan;68(1):51-6.

51. Hamada T, Ichida K, et al. Uricosuric action of losartan via the inhibition of urate transporter 1 (URAT 1) in hypertensive patients. Am J Hypertens[J]. 2008 Oct;21(10):1157-62. Epub 2008 Jul 31.

52. Daskalopoulou SS, Tzovaras V, Mikhailidis DP, Elisaf M. Effect on serum uric acid levels of drugs prescribed for indications other than treating hyperuricaemia. Curr Pharm Des 2005; 11: 4161– 4175.

53. Athyros VG, Elisaf M, Papageorgiou AA, Symeonidis AN, Pehlivanidis AN, Bouloukos VI, et al; GREACE Study Collaborative Group. Effect of statins versus untreated dyslipidemia on serum uric acid levels in patients with coronary heart disease: A subgroup analysis of the GREek Atorvastatin and Coronary-heart-disease Evaluation (GREACE) study. Am J Kidney Dis 2004; 43: 589 – 599.

54.Athyros VG, Mikhailidis DP, Papageorgiou AA, Symeonidis AN, Pehlivanidis AN, Bouloukos VI, et al. The effect of statins versus untreated dyslipidaemia on renal function in patients with coronary heart disease: A subgroup analysis of the Greek atorvastatin and coronary heart disease evaluation (GREACE) study. J Clin Pathol 2004; 57: 728 – 734.

 

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